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有的售出天价，有的黯然离场：基因治疗时代来临，谁能抢占先机？

基因治疗，正在引领生物医药产业的下一次变革。如果说小分子药物、抗体药物被称为生物医药的前两次革命的话，那在各个细分领域中都已有代表性产品产生、产品在商业化过程中取得了不断进展又有良好疗效的基因治疗，则是引领第三次“产业革命”当之无愧的领先者。2021年3月30日，纽福斯生物（以下称“纽福斯”）宣布其自主研发的NR082眼用注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）颁发的注册性药物临床试验（IND）许可，将在中国开展临床试验。这也是国内首个获得临床试验许可的眼科体内基因治疗药物，并已于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定。在中国，基因治疗尚处鸿蒙，虽然已有多家企业在布局，但都处在研究阶段。NR082的获批，也意味着，国内的基因治疗，有了落地的可能性。同时，也拿到了进入这个领域的并可能“超车”的赛道入场券。随后在8月份，国内基因治疗领域再传捷报。信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司自主研发的BBM-H901注射液获得国家药监局的药物临床试验批准。这是国内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内第一个全身给药的罕见病基因疗法用药。

01 非理性狂热时代

正如此前“一哥”孙飘扬所说：任何事物都是螺旋式发展的。如今正在蓬勃发展的基因治疗领域，也经历过从山穷水尽，到柳暗花明。基因治疗最早可以追溯到19世纪70年代。1963年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Joshua Lederberg第一次提出了基因交换和基因优化的理念，为基因治疗的发展奠定了理论基础。在基因治疗的发展早期，核心痛点是缺乏有效的载体工具将外源基因递送到细胞中。而临床的最早尝试可以从一场未经批准的治疗说起，当时美国医生斯坦利·科恩试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，该尝试以失败告终。随后科学家们试图通过引入正常基因组替换突变基因组的方式，达到治疗目的。但在基因疗法的早期阶段，一直没有出现将外源基因传递给人类细胞的有效工具。直到20世纪80年代末，病毒载体兴起。相应的公共监管体制也在那时候建立起来，并在90年代起正式批准基因疗法用于人体临床试验。而对于大部分新技术来说，拿到关键性技术突破“钥匙”后，都会迎来一个迅速发展，甚至失去判断的“狂热”阶段，而病毒载体，就是基因治疗的一把关键性“钥匙”。1990年，美国国家食品药品监督管理局正式批准了第一个基因治疗临床试验，美国国立卫生研究院进行了世界上首次人体基因治疗的临床试验。一名年仅4岁患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症的小女孩，经过基因治疗技术导入正常的腺苷脱氨酶基因，患儿的免疫能力得以提高，获得了明显的治疗效果。这项临床试验的成功成为当今生物医学发展最重要的篇章。此后，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。然而，在 1999年， 美国一位18岁少年Jesse Gelsinger进行了 针对先天性鸟氨酸转甲酰酶缺陷症的基因疗法临床试验后， 体内产生了严重的免疫反应，并于4天后去世。这名18岁少年成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。2000年，使用基于gammaretroviral vector（一种病毒载体）的基因疗法治疗X连锁重症联合免疫缺陷症（SCID-X1）导致了近半数患者患上了T细胞白血病。基因疗法因此遭受重创，人们对基因治疗的热情骤然间降至冰点，基因治疗临床试验也因此受到了更严格的监管。之后的12年，随着全球产业环境及政策的逐渐“失声”，基因治疗临床研究和产业的热潮褪去，似乎被遗忘在了历史中。打破寂静的消息来自于荷兰的一个中小企业UniQure：直到 2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准UniQure公司的基因治疗药物Glybera。这是全球第一个针对遗传性疾病（脂蛋白脂肪酶缺乏症）的基因治疗产品。尽管它价格高昂（超过110万欧元），获批后仅使用一次，尽管它在2014年正式上市后，于2017年便退出市场，商业化道路上并不成功，但它带来的市场效应远大于自身销售价值：作为西方国家第一个基因治疗产品，Glybera彻底打开了基因疗法的大门，产品的批准也意味着，欧洲和美国的监管部门已经对基因疗法持肯定态度，这也让世界重新看到了基因治疗的希望。随后，已经等待了太久的基因治疗领域迎来的药物的爆发，基因治疗产品相继涌入市场。2016年，GSK的Strimvelis在欧洲获批上市；2017年，诺华和吉利德的CAR-T疗法Kymriah、Yescarta分别在美国获批上市的CAR-T疗法，同年Spark Therapeutics公司一款基于AAV载体的基因疗法药物Luxturna也进入市场……截止目前，全球已有20多个基因治疗产品获批（其中3个产品撤回或已退市），包括CAR-T疗法、干细胞疗法、溶瘤病毒疗法和基因疗法等。

图：1998年至今 全球获批上市的细胞与基因治疗产品（来源：公开信息整理）

在我国，基因治疗也曾经伴随着世界在基因治疗领域的“淘金”同样也有过“非理性狂热”的阶段。1991年国内开展了全球第二项针对血友病B的基因治疗临床试验，并在2003批准了世界上首款基因治疗产品Gendicine（用于治疗晚期头颈癌的重组人p53腺病毒注射液，又名”今又生“）。相对于动辄百万的基因治疗药物，尽管“今又生“定价仅3380元一针，仍然无法进医保，支付端遇冷，也无法获得患者的认可，伴随着不太成功的商业化探索，最终，“今又生”和彭朝晖没能带着“首个基因治疗药物”的光环打开市场，反而“第一”的头衔，成了在国内基因治疗行业发展史中，一个尴尬的存在。此后至今，中国尚没有一款基因治疗产品获批上市。

02 未来已来

2000年，基因疗法遭受重创，在美国的临床实验出现的大规模副作用让基因治疗进入了“黑暗时代”。但与此同时，在大洋彼岸的中国，一位尚在读博士的年轻人却意识到，基因治疗，一定是医学未来的发展方向。2008年，一篇标题为：《Safety and Efficacy of Gene Transfer for Leber"s Congenital amaurosis》（《基因治疗Leber’s先天性黑蒙症的安全性和有效性研究》）在《新英格兰医学杂志》发表，这也是沉寂多年后，已经几乎被遗忘的基因治疗话题再次引起热议，同时也拉开了全球眼科基因治疗技术的序幕。此时，当年那个对此早有预见的年轻人已经成为一名出色的眼科医生，也就是这个时候，他敏锐地意识到，基因治疗将会成为一个改变时代的机遇。于是他决定以Leber’s遗传性视神经病变（LHON，线粒体相关疾病）作为突破口，加入基因治疗行业。他就是后来的纽福斯创始人兼董事长李斌。2011年，在行业前途未明的情况下，李斌启动了全球首例针对Leber’s遗传性视神经病变的基因治疗临床试验。参与此临床试验的9例患者至今已观察9年，显示了基因治疗长期的安全性和有效性，该记录也是至今全球基因治疗领域最长的随访记录。谈起为何以眼科作为切入点，除了本身的专业作为支撑之外，李斌在接受《E药界》·E药经理人采访时表示：“基因治疗从罕见病突破、从眼科遗传病突破是最好的，因为眼科涉及到的基因特别多，基因多就意味着突变多，可以做的适应证和病例也就相对更广泛”。数据显示，LHON适应证全球患者目前共67.5万人，中国有12.6万人，相比其他罕见病，人群基数较大。“相比其他用药，眼科基因治疗为全身用药的十万分之一，安全性很高”李斌表示，这也是当时选择从眼科入手的原因之一。目前，纽福斯正在建设两个研发平台：眼科遗传病基因治疗研发平台，以及基因治疗药物的GMP生产平台。李斌透露，公司计划成立眼科基因治疗转化中心，作为眼科疾病药物研发相关的动物实验、细胞实验的研发基地；同时，还将开发眼科其它产品线。任何药物赛道进入爆发期除了产品在研发端的成功外，最重要的标准还有药物在销售端的成功，近年来，基因治疗多款产品已经展现出或者正在展现销售上的惊人潜力。其中最为成功的代表药物是渤健 (Biogen)与合作伙伴Ionis联合开发的、用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的药物Spinraza，2019年上市后，当年底累计销售额便达到47亿美元；siRNA 药物Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。未上市品种中，诺华下注97亿收购并寄予厚望的针对PCSK9的mRNA药物Inclisiran，如果顺利上市也将改写 PCSK9 市场的竞争格局。这些基因治疗药物在销售端的成功正在逐步验证基因治疗商业化的可行性，也预示着基因治疗产业即将进入爆发期。虽然国内尚未有基因治疗药物上市，但是庞大的人口决定了中国同时拥有世界上最大的罕见病群体，根据头豹研究院数据显示，国内基因治疗市场预计从2021年到2025年达到24.4％的复合增长率，这也将是一个千亿级别的大市场。“对于有些遗传病，大分子、小分子药物是无法治愈的，但是基因治疗是能从实际上解决问题的，这是分子药物取代不了的优势”，李斌说，基因治疗在很大程度可能成为未来主流的治疗方向。研发和商业化都已经被证明，基因治疗已经不再是是未来，而是现在。

国内基因治疗市场2021-2025规模预测 单位：十亿元 数据来源：头豹研究院

03 方兴未艾 道阻且长

政策宽松的粗放管理期：1993年，国家科委颁布了《基因工程安全管理办法》，但这一规定并未对基因治疗做出具体规定。同年，卫生部药监局发布了《人体体细胞治疗与基因治疗临床研究质量控制要点》，为基因治疗提供了具体的质量控制指南，对促进基因治疗的快速发展发挥了重要作用。1999年，国家药监局颁布了《新生物制品批准办法》和《药物临床试验管理规范》，将基因治疗纳入生物新产品和药物临床试验的监管范围。因此，在基因治疗领域，中国至今形成了技术和药物两条监管路径，以及科技、卫生、药品等主管部门实施的多元监管模式。有限的自由发展期：2003年，国家食品药品监督管理局颁布了三项有关人类基因治疗的规定。科技部、卫生部联合发布了《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》。卫生部根据《人类辅助生殖技术管理办法（2001）》，制定了禁止以生殖为目的的基因治疗临床试验的政策。2007年，卫生部发布了《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法（试行）》，初步规定了基因治疗的伦理审查程序。2009年，卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，将基因治疗列为第三类应当审批的医疗技术。2009年，卫生部还发布了《脐血干细胞治疗技术管理规范（试行）》和《基因芯片诊断技术管理规范》。2010年，国家食品药品监督管理局发布了《药品临床试验伦理审查指导原则》。全面叫停的行业整顿期：2015年魏则西事件爆发，国家卫生计生委、国家食品药品监督管理局联合发布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》等监管措施和伦理准则。同年，国家卫生计生委取消了第三类医疗技术临床应用的行政审批，细胞治疗和基因治疗可由医疗机构自行审批。2018年，受CRISPR婴儿事件影响，中国正在生物安全、基因技术和生物医学等领域加紧立法。鼓励发展的规范化时期：2019年，国家卫健委相继公布了《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》和《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》，这两个条例提高了基因治疗临床研究的门槛，有助于基因治疗的规范化发展。

我国基因治疗行业政策变化 来源:公开信息整理

行业的发展离不开规范的监管体系，我国对于基因治疗的监管经历了政策宽松的粗放管理期、有限制的自由发展期、全面叫停的行业整顿期之后正在逐步走向鼓励发展的规范化道路监管将为基因治疗的发展插上腾飞的翅膀，国内不断有药企加入这个赛道。有数据显示，得益于由于加速审评审批的政策利好及较美国遗传疾病4倍以上的高患者基数，在中国开展的基因治疗临床试验数量已为全球第二，未来中国对基因治疗产品临床试验和后续商业化吸引力将持续提升，这也显示国内的基因治疗行业目前在研发方面已经距离世界水平相差不远。但与此同时，对于已经进入发展快车道的基因治疗行业来说，仍然存在着许多“卡脖子”的问题，产业的壁垒和商业化的难题成为制约国内基因治疗药物落地的关键。“商业化生产排在首位。基因治疗药物对于生产工艺要求特别高的，眼科相对好一点，它用的量很低，但是如果用药量大的话，药物的安全性程度以及安全性要求是非常高的，所以生产工艺是关键的一环，这方面再目前国内是缺少的”，李斌介绍到。目前基因治疗的难点——载体。除了载体对治疗的有效性之外，载体的安全性控制也是研发重点。目前的载体包括病毒载体（慢病毒载体、逆转录病毒载体、腺病毒载体和AAV等）和非病毒载体（质纳米颗粒和转座子等）。以目前最为常见的AAV载体为例，据Nature Reviews Drug Discovery披露，目前 约有238个基于AAV的细胞与基因治疗临床试验正在开展，是临床试验中使用最多的病毒载体之一。AAV生产下游工艺复杂，整体回收率低，AAV病毒载体生产的下游工艺包括细胞裂解、澄清、核酸酶处理、超滤、色谱柱纯化、超滤浓缩、除菌过滤及罐装等，涉及的工艺复杂。由于AAV常用于在体的基因治疗，因此对纯度和浓度的要求都非常高。因此下游需要有较强的纯化能力，用于去除工艺相关杂质和产品相关杂质，特别是空壳 病毒。 “第二环我认为就是商业化，罕见病药动辄就是几百万美金的天价药 ，怎样把它商业化，怎样让这些患者用得起是一个非常大的问题。我们的基因药物做成是没用的，一定要有可及性，就是让患者用得起”，对于商业化的矛盾点，李斌认为，但基因治疗药物研发、生产的成本非常高，罕见病群体又非常少，如何商业化并打开规模也是制约基因治疗的一个难点。支付是商业化中最大的挑战。当年，Glybera由于销售情况堪忧，上市后只被使用过一次，从上市到退市，仅用了不到四年时间，即使它给行业带来了春天的希望，但同时也带来的一个教训：基因治疗药物的定价和支付。事实上，即使在医保体系都趋近完善的今天，基因疗法的定价对政府、药企和相关机构仍是一个难题。目前，已经上市的基因治疗药物价格动辄百万起，由于药物经济学等问题，一直未纳入医保，李斌也表示，虽然有美国等对于基因治疗药物报销办法的借鉴，目前针对基因治疗的定价和医保问题还没有一个很完善的解决办法。但是从长远来看，通过企业和政府的共同努力，最终都会让罕见病群体用得起药、用得上药。

其他国家已上市产品报销政策 来源：ELSEVER 头豹研究院

“如果支付端问题没有解决，是很有可能会打击到研发的积极性的”，李斌表示，“但是同时，从cart和PD-1的以往案例来看，通过政府、社会和企业的共同努力，价格还是能降的下来。因为虽然基因治疗药物费用目前还比较高昂，如果纳入医保的话，它的社会价值会体现出来。”同时，市场教育作为最不起眼的环节，或许也会直接改变行业的命运。作为一种新兴疗法，基因治疗正在改变制药行业的面貌，但它还远未成熟，即应允许有探索的时间和空间，也需要社会对于它的期待持有一定的包容度。