深蓝写意 | 张文宏：仅仅靠药物不会终结疫情，疫苗加药物可以让我们离正常生活更近
发布时间：2021-10-18 访问人数：1057
10月15日，由同写意策划的首届中国（苏州）太湖医药创新大会上，张文宏以华山医院感染科主任、国家传染病医学中心主任的身份，做了《药物创新与传染病消除》的主旨报道。
他以专业传染病专家的身份，从更宏大的传染病流行史中，抽丝剥茧地告诉我们，在几千年乃至上万年的传染病历史中，人类是如何经历并最终渡过的。在人类历史上，我们与病毒有很长的斗争史，“故用兵之法，无恃其不来，恃吾有以待之；无恃其不攻，恃吾有所不可攻也。”张文宏在给英国学者马克·霍尼斯鲍姆的新著《流感大历史：一部瘟疫启示录》中文版作序，他写道：“2020年，一场袭遍全球的新型冠状病毒肺炎疫情让我们不得不再次审视人类自身应对新发传染病的能力。当我们回首历史，发现早在1918年那场致命的大流感中，人类已经遭遇了和现在相似的经历。”
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历史中的两起病毒大流行：西班牙流感和天花
在座各位的专业主要是创新药研发，大家最想知道的问题可能是，未来哪一种药物会终结这次新冠流行？我今天不对任何一个具体药物进行评价。今天，我讲述的主题是：在几千年甚至上万年的传染病历史中，现代药物的历史非常短暂，而在这个过程中，人类是怎么一次次地蹚过去的？美国有一个病西尼罗病毒，现在依旧广泛存在，只要人们到森林去玩，就有被感染的风险。除此以外，东南亚地区的登革热、非洲的寨卡病毒、中东呼吸综合征等也威胁着人类。2000年以来，除了SARS以外，布尼亚病毒，各种各样的H1N1、H7N9、H3N2等禽流感病毒，有新出现的病毒，也有古老的病毒，我们处在病原微生物的包围之中。是不是在病毒包围的世界之中，我们必须依靠药物才能活下去？实际情况是，没有任何一次疫情是因为药物的发明而终止了流行，至少迄今为止是没有的。即便没有药物，一次次流行最终也会终结，但人们会为此付出巨大代价。地球的历史是大约46亿年，病原微生物的历史是数亿年，因为人类大规模聚集产生的传染病大流行历史大约可以从距今大约一万年的农业文明发端开始计算。病原微生物始终生活在世界之中，它通过不断演变，适应人类。天花、丙型肝炎、乙型肝炎、艾滋病毒，这些病毒非常完美地从动物界跳到人类以后，在人类当中生存，而在动物间不再传播，也没有了储存库。在进化的过程中，始终会保留一些病毒：在动物和人之中都传播，引起的疾病我们会称之为人畜共患病。比如说鼠疫引起的黑死病、布鲁菌病、包虫病、以及可以感染人的禽流感等。大家比较关注的是这次的新冠疫情，如果必须找一件在历史上发生过、跟它比较接近的疫情，对于我们理解如何跨越这场疫情会有帮助。像新冠一模一样的模型，很难找到。但每一个传染病，当第一次进入人类社会的时候，诱发的疾病传播模型，以及人类免疫与之进行对抗的模型，将会帮助我们理解这次新冠。在距今6～10万年前左右，现代人类走出非洲后，在各地开始有不同的传染病传播。人类跨越白令海峡的时间点，是在两万年前左右。此后，大陆桥消失，白令海峡封闭，形成了两个大陆。后来因为欧洲人发现美洲新大陆，导致的天花病毒在两个大陆间的传播显示了一个新病毒入侵后的传播模式——每一次新的传播都会带来人口大幅度减少，然后人类通过群体免疫逐渐与之达成免疫平衡。但对于天花病毒在人类中传播的记载，目前的数据还不够完整。数据比较完整的是西班牙流感。在1918年，流感大流行最厉害的那一段时间，伦敦、巴黎、柏林这几个城市，每周人口的死亡率最高的时候会达到千分之六十。也就是说，在疫情最严重的时间段里，一个城市1000个人会死掉60个人。1918年的大流感给我们带来了一个疑问，这是病毒是第一次进入人类社会吗？之前是否有病毒进入？的确，之前也有过，但人们可能没有注意到。西班牙流感的病毒到底来自何处？探知1918年病毒的来源，就必须找到1918年的病毒。在座的很多位都是科学家，知道RNA病毒很容易降解，很难在当今世界找到100年前残留的病毒核酸。美国国家医学研究院的病毒实验室的主任Taubenberger，他们想出了一个办法，到阿拉斯加挖出了一具被冰封百年大流行期间死亡的尸体，从中找到了没有被降解的西班牙流感病毒核酸。
△研究西班牙流感病毒的Taubenberger（左）
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把西班牙流感病毒的基因序列和后续历次病毒流行序列进行比较后，会发现今天人类所有的流感都来起源自禽流感。这意味着，只要人生活在自然界之中，不断饲养家禽，不断跟自然界进行接触，就有很多机会把这些病毒从自然界引入到社会。通过这一发现，我们明确了：病毒可以在动物到人之间跳跃。每一次跳跃都有可能引起大流行。但现在我们关注的问题是，当时这场流感怎么结束的？正如今天我们在问，新冠病毒流行将会如何结束？如果新冠病毒在人身上的危害性比流感还要严重，至少接近于1918年的流感的严重程度，我们会面临什么样的结局？对于最终的结局，大家都怀有很深的好奇心。如果一次病毒大流行，没有任何疫苗，没有任何药物，人们将如何面对这个疾病。在这里我们可以模拟两种情况：一种是病毒永不变异，另一种情况是病毒反复变异。在模型里边，几乎不变异的病毒类型是天花。所以我们一直在假设，如果没有疫苗，天花病毒的结局如何？第二，如果病毒反复变异，它的结局又如何？在这里，我先讲反复变异的流感。在1918年的那场大瘟疫中，全世界死了5000万人；在1957年与1968年的两次亚洲先发生的流感大流行，最后都变成了季节性流感。一直到2009年，墨西哥发生的H1N1大流感疫情，大家一开始认为是猪流感，最终确认也是起源于禽流感。禽流感跨越了动物与人类病毒受体的差异，进入了人类社会。世卫组织在2009年，宣布了全球的流感大流行，提升了最高级别的警告，其实跟这次新冠是一样的。从1918年的流感，到H1N1流感，经过一百多年，人类跟病毒的磨合，在没有充分全球性疫苗接种的情况下，流感大流行最终演化成为季节性流感。也就是说，如果我们长期的，哪怕是跟一个变异病毒进行反复的“相处”，我们还是可以达成一个平衡。这个平衡是指，经过最早期大流行，人类会逐渐建立群体免疫，然后逐渐演变为常态化、可能会反复波动性出现的季节性流感。传播性非常强的这些病毒，一旦在人类当中生存下来，人类就是一个巨大的病毒储存库。不断变异的病毒，使得我们群体免疫与疫苗接种的免疫力出现下降，使得流感在人类社会中不可能被消灭。但很多人反问，2003年的SARS病毒不就是消失掉了吗？今年的新冠跟SARS比较接近，是不是也会消失掉？其实，新冠和SARS只不过看上去样子比较接近，基因组比较接近，但流行病学特征已经迥然不同了。SARS跟今年的新冠基因组比较接近，但它们流行的情况已经出现大的差异。SARS出现以后，基本上没有无症状感染者。所有的病人只要有症状，早期采取隔离措施以后，我们会迅速把它的R0值降到很低的水平。(注：在经典的传染病学模型中，R0 值常被用来描述疫情的传染速率。R0越大，表示疾病的传染力越强。）MERS跟SARS非常接近，它的致病性比SARS还要高，但也很少出现无症状感染者，这个时候，你会发现它的R0值降到只有0.7％，也就是说这种疾病的传播，从它产生开始，就难以在人类当中引起大的流行。新冠的流行病学特点跟流感比较接近，R0值非常高，传播模式和流感极为相似，但它不等同于流感。到现在为止，我们的新冠变异仍只是满足于抗原的Drift(抗原漂移)，没有出现任何一次抗原的shift(抗原转换)。如果抗原的基因片段没有出现大的重组，我们就可能保持有效性，为我们通过疫苗建立群体免疫带来极大的方便性。即便如此，如果一个病毒没有出现抗原shift，我们是不是就可以控制住它？如果抗原出现一个大的shift，会出现什么情况？H7N9是流感大的片段进行重组后没有在人间立足的一个“失败”案例。所有禽流感进入人类社会是需要非常成功地跨越物种障碍，H7N9禽流感虽然能感染人，但是人传人几乎很少发生。在非典之后，一直到2005年各种H5N1的禽流感、无形体病，2011年的脊髓灰质炎……一直到今年的新冠疫情。2003年以来，事实上我们经历了这么多传染病，几乎每一场我们都在前线，但是从没有这次新冠带来的惊心动魄。这个就是自然界和人类传染病之间的常态，大家不要以为动不动就会有病毒进来，随之就会出现大的流行。这种情况，我们今天见到的新冠，真的是百年一遇。平时自然界被跨越出去的病毒传染事件经常会发生，只是大家不注意而已，我每天都会看到。我们的（华山医院）实验室对于临床的新发传染病会进行追踪。在2016年，当我们看到一个养猪人生了脑炎，对病毒进行全基因组的测序后，居然发现是猪疱疹病毒，是一个伪狂犬病。这是一个兽病，怎么到人身上来了？为这个事情，我们去当地采样，最后确认伪狂犬病居然可以跨物种到人身上。这个跨物种力度多大呢，其实远比H7N9禽流感要弱。此后，全国经过广泛排查只发现了几十例这样的病人。大多数动物间的传染性、感染性疾病跨越到人后不会造成非常大的后果。今天我们看到的新冠病毒，从它的个性上面来看，已经成为一百年来唯一的一次。世卫组织自2009年以来，有六次宣布人类进入国际公共卫生紧急事件，其中包括新冠疫情。世卫组织每一次采取国际卫生公共紧急事件，不一定都会发生全球性的大流行。今天回过头来看，人类有过无数次新的病原流行，造成巨大挑战的还是这次2019新冠疫情。我给大家举一个例子。天花一旦接种，终身有效，一旦感染，永不再感染。但是一直到1979年前，这个病毒无法通过数千年的群体免疫达到病毒的自然消除。很多人也在想，通过疫苗接种是不是就可以把R0非常高的疾病给消除掉？如果疫苗是跟天花病毒疫苗一样有效，全球进行大协作，实现了疫苗全员接种。只有效果到这个程度的疫苗接种，才可以终止疾病的流行。但是对于一个R0值非常高的病毒，如果疫苗效果虽然比较有效，但病毒又发生变异导致部分逃避，接种后抗体水平不能长期保持，那就意味着这类病毒在短期内的消除的可能性就会大幅降低。今天的新冠疫情导致了全球2.36亿例感染、488万人的死亡——这是人类通过100年公共卫生的发展，通过100年科技的发展，做到了这一点。如果把时钟倒拨回100年前，人类的死亡人数、感染人数绝不是这个样子——死亡人数应该会远超目前这个水平。药物在这一次疫情当中将发挥怎么样的作用？1929年发现青霉素，一直到1943年链霉素的诞生，后来又有大量抗菌药物被发明，世界上从此没有细菌感染了吗？没有。世界上不单细菌感染越来越多，而且耐药细菌也越来越多，所以我再次在这里告诉大家，从来没有因为一个药物的诞生，而消除一个感染性疾病。靶向性药物问世以后，HIV、乙型肝炎都没有消除。丙型肝炎最终有消除可能也是因为血源得到很好的控制。HIV迄今为止并没有疫苗，但因为药物研发，它的死亡率大幅度降低。但最重要的是，药物的诞生，让我们感觉过上了正常的日子——这个是我认为的今天药物研发里非常重要的一个点。如果疾病继续流行，药物将会对我们社会具有重要意义。很多人在问，我们应该什么时候开放？在这里很难给一个确切的例子，《孙子兵法》第九篇里面有一句话，“故用兵之法，无恃其不来，恃吾有以待之；无恃其不攻，恃吾有所不可攻也。”不要有侥幸心理，不要期待它（病毒）不会过来，不要期待这个病毒突然没有了，或者突然这个病毒就变成小流感了，这些想法目前都没有依据。对于未来，中国开放也是必然的，只是我们由于当前疫情控制的最好，我们会更加谨慎而已，在这个时候是“吾有以待之”。这个“有”的含义是：应该有充足的药品储备，有很好的免疫屏障的建立，对于高危人群有非常好的保护；当病毒进来后，我们有非常好的疾控体系和医疗体系让这个疾病可以迅速降级。我们不要希望病毒完全消失，我们要有足够的能力和准备，即使它进来了也不怕。这就是“无恃其不攻，恃吾有所不可攻也。”在未来很长的一段时间内，我认为药物仍然会对国家的传染病的风险防控作出重大的贡献。但是最终哪一款（药）最受欢迎，不取决于疫情本身，而是取决于谁的（药物）更厉害，病人接受度更大，费用更低，不良反应更少。我相信这一天终归到来。
