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一文读懂临床新药开发流程:从研发到上市

发布时间:2023-2-21 访问人数:1682
创新药的研究开发是一件投资大、周期长、风险高的事情。数据显示,在国外,研发一款新药平均研发成本是5-20亿美元,最高甚至可达50亿美元,平均周期超过10年。在国内,一款创新药,平均研发时间是12年-15年,平均资金投入是15亿-20亿元人民币

一般来说,新药研发到上市会需要经过以下几个阶段:

临床前研究

1. 药物的研究开发(2-10年不等)

这一步是寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。以小分子化合物药为例,包括药物靶点的确认、化合物的合成、活性化合物的筛选、主要药效研究、体内、体外试验等步骤。


2. 临床前实验

这一步是持续的动物实验(3-6年不等)

包括药理学研究(药效学、药动学)、毒理学研究(急毒、长毒、致癌、致突变、生殖毒性)


临床试验申请(IND)

一般流程包括:准备IND材料、递交IND、药品评价和研究中心(CDER)初步审查、安全性审查、作出答复。


▉ 三期临床试验
然后到了十分重要的阶段:人体试验(3-7年)人体试验共分三期:

• Ⅰ期临床 20-100例,正常人,主要进行安全性评价。

• Ⅱ期临床 100-300例,病人,主要进行有效性评价 。

• Ⅲ期临床 300-5000例,病人,扩大样本量,进一步评价。

因为Ⅰ-Ⅲ 期临床在整个药物研发过程中非常重要,我们重点讲一下这部分。

传统意义上,新药的临床研究分为I/II/III期,后来 II 期又分成 IIa 和 IIb(很大程度上是因为肿瘤药物研究),接着出现了 0 期研究的概念(很大程度上也是因为肿瘤药物的研发)。然后又有人提出,0/I 期为早期临床研究,IIa 为中期临床研究,IIb 和 III 期为晚期临床研究。


0 期

目的是在满足一定的统计学要求的前提下,在有限的样本量(通常不超过20)、有限的时间内(每个患者的治疗期常不超过数周)初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效,是否应继续开发下去,附带看一下某些疗效判断方法是否可行


从目的角度,0 期研究也是初步判断药物的效果,类似 II 期(尤其是IIa),所以 0 期的设计,类似 IIa 的单臂研究,但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求,所以也有其特点,设计起来其实可能更为复杂。


I 期

I 期通常摸索剂量(dose finding, dose-ranging),药代(PK)和药动(PD),样本量也不大(一般不超过20,或者20左右)。尤其是PD,通常会使用交叉研究,因为交叉研究有其特点,适合此类设计目的。


II 期

II 期是初步判断疗效的和安全性(其实安全性贯穿研发始终),所以一般称为safety & activity研究(SA研究)。有多种做法,根据不同的临床疾病环境,以及既往数据等,可以采取单臂,平行对照的RCT 等,终点一般选择surrogate,而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb,则 IIa 往往是单臂,样本量一般不会过百;IIb 则往往是平行 RCT。


III 期

III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究,往往以此类研究为模版进行介绍,在假设检验的框架下进行介绍。


新药上市审批(NDA)

一般流程包括:准备NDA材料、提出NDA、初步审查、正式接受、实质审评,再到材料评审和现场检查,最后得到审评结果。


申报资料主要由五大模块组成:

①行政和法规信息

②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括
③药品质量详述
④非临床研究报告
⑤临床研究报告


NDA特殊审评程序

①优先审评(Priority Reviews)适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品,优先安排NDA审评。


②加速审批(Accelerated Approval)用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint),即药物预期的治疗效果的指标,变通审评标准,利用“替代终点”审评。


③快速通道(Fast-track)用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且有潜力满足临床尚未满足的医学需求,早期介入,密切交流,分阶段提交申报资料。


上市后研究

这一阶段为临床监测期:IV期临床,受试者要大于2000例,同时要进行社会性考察。


上市后再审批(一般上市后4-10年)

这一阶段目的是重新审核NDA中的有效性安全性


新药研发,特别是first in class,可以说是一将功成万骨枯、九死一生的活儿。据统计,90%的新药会折戟在临床阶段,就算完成临床研究还要面临严格的审核。

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